研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞的發(fā)電廠正在秘密地幫助對(duì)抗細(xì)菌

線粒體最初被稱為發(fā)電組件的細(xì)胞。

但科學(xué)家們是越來(lái)越多的發(fā)現(xiàn)這些小細(xì)胞器的作用不僅僅是動(dòng)力電池。他們還參與免疫功能，例如控制炎癥,調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡和應(yīng)對(duì)感染.

我和同事的研究表明，線粒體起著另一個(gè)作用在免疫反應(yīng)中起關(guān)鍵作用：感知細(xì)菌活動(dòng)并幫助中性粒細(xì)胞（一種白細(xì)胞）捕獲并殺死它們。

在過(guò)去的 16 年里，我的研究集中在了解免疫細(xì)胞在感染期間做出的決定以及這些決策過(guò)程的崩潰如何導(dǎo)致疾病。

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我實(shí)驗(yàn)室最近的發(fā)現(xiàn)闡明了為什么患有狼瘡等自身免疫性疾病的人可能難以抵抗感染，揭示了線粒體功能失調(diào)和免疫防御減弱.

免疫系統(tǒng)的秘密武器

中性粒細(xì)胞是最豐富的免疫細(xì)胞類型并充當(dāng)免疫系統(tǒng)的第一響應(yīng)者。他們的主要防御機(jī)制之一是釋放中性粒細(xì)胞細(xì)胞外陷阱 （NET）– 由 DNA 和抗菌蛋白組成的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。

這些粘性 NET 可捕獲和中和入侵的微生物，防止它們?cè)隗w內(nèi)傳播。

直到最近，科學(xué)家們還認(rèn)為 NET 的形成主要是由細(xì)胞應(yīng)激和損傷引發(fā)的。然而，我們的研究發(fā)現(xiàn)，線粒體可以檢測(cè)特定的細(xì)菌副產(chǎn)物——乳酸——并利用該信號(hào)啟動(dòng) NET 的形成。

乳酸通常與人的肌肉疲勞.但在細(xì)菌感染的情況下，它起著不同的作用。許多細(xì)菌釋放乳酸作為他們自身能源生產(chǎn)的一部分。

我的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，一旦細(xì)菌被細(xì)胞的一個(gè)隔室吞噬稱為吞噬體，中性粒細(xì)胞可以感應(yīng)到這種乳酸的存在。

在吞噬體內(nèi)部，這種乳酸與中性粒細(xì)胞通訊細(xì)菌存在，抗菌過(guò)程不足以殺死這些病原體。

當(dāng)中性粒細(xì)胞中的線粒體檢測(cè)到這種乳酸時(shí)，它們開(kāi)始信令讓細(xì)胞擺脫包埋細(xì)菌的 NET。一旦細(xì)菌被釋放到細(xì)胞外，其他免疫細(xì)胞就可以殺死它們。

當(dāng)我們阻斷線粒體感知乳酸的能力時(shí)，中性粒細(xì)胞未能有效生成 NET.這意味著細(xì)菌更有可能逃脫捕獲和增殖，這表明這種機(jī)制對(duì)免疫防御有多么重要。這個(gè)過(guò)程突出了細(xì)菌的新陳代謝和宿主細(xì)胞的能量機(jī)制之間錯(cuò)綜復(fù)雜的對(duì)話。

這一發(fā)現(xiàn)令人驚訝的是，細(xì)胞內(nèi)的線粒體能夠檢測(cè)到被困在吞噬體中的細(xì)菌，即使微生物被封閉在一個(gè)單獨(dú)的空間中。不知何故，線粒體傳感器可以從這些隔室中拾取線索——這是一項(xiàng)令人印象深刻的細(xì)胞協(xié)調(diào)壯舉。

靶向線粒體以對(duì)抗感染

我們的研究是一個(gè)不斷發(fā)展的領(lǐng)域的一部分稱為 免疫代謝，它探討了新陳代謝和免疫功能緊密交織在一起。研究人員現(xiàn)在不再將細(xì)胞代謝嚴(yán)格視為產(chǎn)生能量的手段，而是將其視為免疫決策的核心驅(qū)動(dòng)力。

線粒體是這種相互作用的核心。它們感知、響應(yīng)甚至塑造細(xì)胞代謝環(huán)境的能力使它們關(guān)鍵角色確定免疫反應(yīng)的部署方式和時(shí)間。

例如，我們的研究結(jié)果提供了一個(gè)關(guān)鍵原因，為什么患有一種稱為系統(tǒng)性紅斑狼瘡經(jīng)常遭受反復(fù)感染。

狼瘡患者中性粒細(xì)胞中的線粒體無(wú)法感應(yīng)細(xì)菌乳酸適當(dāng)?shù)?。結(jié)果，NET 產(chǎn)量顯著減少。這種線粒體功能障礙可以解釋為什么狼瘡患者更容易受到細(xì)菌感染——即使他們的免疫系統(tǒng)因疾病而不斷被激活。

這一觀察結(jié)果指出了線粒體在平衡免疫反應(yīng)中的核心作用。它連接了兩個(gè)看似無(wú)關(guān)的問(wèn)題：狼瘡中的免疫過(guò)度活躍和免疫弱點(diǎn)，如對(duì)感染的易感性增加。

當(dāng)線粒體正常工作時(shí)，它們會(huì)幫助中性粒細(xì)胞對(duì)細(xì)菌進(jìn)行有效、有針對(duì)性的攻擊。但是當(dāng)線粒體受損時(shí)，這個(gè)系統(tǒng)就會(huì)崩潰。

我們發(fā)現(xiàn)線粒體可以感應(yīng)細(xì)菌乳酸以觸發(fā) NET 形成，這為治療感染開(kāi)辟了新的可能性。例如，增強(qiáng)線粒體感應(yīng)的藥物可以促進(jìn)免疫系統(tǒng)較弱的人的 NET 產(chǎn)生。

另一方面，對(duì)于 NET 導(dǎo)致組織損傷的情況——例如嚴(yán)重的新型冠狀病毒 （COVID-19）或自身免疫性疾病 – 限制這種反應(yīng)可能是有益的。

此外，我們的研究提出了一個(gè)問(wèn)題，即其他免疫細(xì)胞是否使用類似的機(jī)制來(lái)感知微生物代謝物，以及其他細(xì)菌副產(chǎn)物是否可能作為免疫信號(hào)。

更詳細(xì)地了解這些途徑可能會(huì)導(dǎo)致更精確地調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的新療法，減少附帶損害，同時(shí)保持抗菌防御。

線粒體不僅是細(xì)胞的發(fā)電站，還是免疫系統(tǒng)的瞭望塔，對(duì)細(xì)菌入侵者最微弱的代謝信號(hào)保持警覺(jué)。

隨著研究人員對(duì)他們角色的理解不斷擴(kuò)大，我們的欣賞我們細(xì)胞防御的復(fù)雜性和適應(yīng)性。

安德魯·蒙蒂斯， 微生物學(xué)助理教授，田納西大學(xué)

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