首次揭示關(guān)鍵的帕金森病蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能障礙

研究人員首次真正發(fā)現(xiàn)了一種與帕金森病，揭示了其故障如何在疾病進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用的關(guān)鍵細(xì)節(jié)。

科學(xué)家都知道二十多年來，一種稱為 PTEN 誘導(dǎo)的推定激酶 1 （PINK1） 的蛋白質(zhì)的基因突變可以觸發(fā)早發(fā)性帕金森氏癥，但其中的機(jī)制仍然是個(gè)謎。

來自澳大利亞 Walter 和 Eliza Hall 醫(yī)學(xué)研究所 （WEHI） 的一組科學(xué)家使用先進(jìn)的成像技術(shù)不僅確定了 PINK1 的結(jié)構(gòu)，還展示了該蛋白質(zhì)如何附著在細(xì)胞發(fā)電廠上以及它們是如何被激活的。

“這是帕金森病研究的一個(gè)重要里程碑，”說WEHI 醫(yī)學(xué)生物學(xué)家大衛(wèi)·科曼德。

“終于看到 PINK1 并了解它如何與線粒體結(jié)合，真是令人難以置信。我們的結(jié)構(gòu)揭示了許多改變 PINK1 的新方法，基本上是打開它，這將改變帕金森病患者的生活。

PINK1 蛋白是體內(nèi)重要的維持工作者。在健康的線粒體中，蛋白質(zhì)穿過外膜和內(nèi)膜，在那里沉入視線之外。

在已經(jīng)分解的線粒體中，蛋白質(zhì)被迫中途暫停，通過一系列釋放稱為泛素的化學(xué)信號的過程標(biāo)記能量室以進(jìn)行刪除。當(dāng)突變阻止 PINK1 發(fā)揮作用時(shí)，功能失調(diào)的線粒體不會被清除。

腦細(xì)胞特別需要能量，因此更換低效的動力裝置對于防止引發(fā)帕金森病等疾病的神經(jīng)退化至關(guān)重要。

在這里，該團(tuán)隊(duì)使用冷凍電子顯微鏡和質(zhì)譜等技術(shù)近距離研究了 PINK1 和線粒體，發(fā)現(xiàn)它們的附著基于一種稱為 TOM-VDAC 的特定蛋白質(zhì)復(fù)合物。

這項(xiàng)研究仍處于早期階段，但如果可以開發(fā)出修復(fù)蛋白質(zhì)功能的治療方法，那可能會給我們一種減少帕金森病的風(fēng)險(xiǎn)或減慢其進(jìn)展。

“這是我們第一次看到人類 PINK1 對接到受損線粒體的表面，它發(fā)現(xiàn)了一系列作為對接位點(diǎn)的顯著蛋白質(zhì)，”說來自 WEHI 的生物化學(xué)家 Sylvie Callegari。

“我們還首次看到了帕金森病患者身上存在的突變?nèi)绾斡绊懭祟?PINK1。”

帕金森病是一種復(fù)雜的疾病，無疑有許多促成因素。然而，通過確定 PINK1 等蛋白質(zhì)背后的機(jī)制，研究人員更接近于了解許多原因的共同點(diǎn)。

該研究已發(fā)表在科學(xué).

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